19세기 후반의 콜롬비아, 카리브 해 인근의 카르타게냐. 가난한 전보배달 청년 플로렌티노 아리사는 멀리서 훔쳐본 부자집 딸 페르미나 다자에게 첫 눈에 반한다. 이어지는 러브 레터에 감명받은 페르미나도 플로렌티노를 좋아하기 시작하고 둘은 사랑에 빠진다. 하지만 둘 사이의 관계를 알게된 페르미나의 아버지는 둘이 영원히 못만나도록 강제로 떼어놓는다. 몇 년이 지난후, 페르미나는 의사인 닥터 우르비노와 결혼하게 되는데, 그는 콜레라가 퍼져있던 카르타게냐에 의약품을 가지고 온 인물이다. 우르비노의 권유로 잠시 파리로 가있다가 돌아온 페르미나는 점차 첫사랑 플로렌티노를 잊어간다. 하지만 플로렌티노는 아니었다. 그는 페르미나가 다시 홀몸이 되어 둘이 영원히 같이 할 수 있는 날이 오기를 간절히 바라며 한없는 기다림의 세월을 보낸다. 50여년이 지나는 동안, 수백명에 달하는 여인들과 사랑없는 섹스를 하며 자신을 학대해온 그는 어느덧 재력과 권력을 갖춘 백발노인이 되어있다. 마침내 우르비노가 아내 페르미나에게 사랑한다는 말을 남기며 80세의 생을 마감하고, 장례식 날. 72세의 노미망인 페르미나 앞에 플로렌티노가 51년 9개월 4일동안의 긴 기다림을 뒤로하고 찾아온다. 하지만 다시 한번 영원한 사랑을 맹세하는 플로렌티노를 페르미나는 거부한다. 이 둘의 운명은?

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